康諾亞生物是一家生物科技公司，專(zhuān)注于自身免疫和腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，于 2016 年創(chuàng)立， 2021 年 7 月 8 日在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市。公司立足創(chuàng)新持續(xù)探索，目前有 9 種候選藥物已進(jìn)入不 同階段臨床研發(fā)，其中包含一項(xiàng)潛在首創(chuàng) ADC新藥，兩項(xiàng)獲得國(guó)家“十三五”“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持。 公司在成都、上海和北京設(shè)有研發(fā)和臨床藥物生產(chǎn)基地，位于成都的抗體藥物生產(chǎn)基地正在建設(shè)中，建成后可 形成 8 萬(wàn)升發(fā)酵規(guī)模，滿(mǎn)足 5-15 個(gè)抗體商業(yè)化生產(chǎn)。

1.1 產(chǎn)品管線豐富，積極推進(jìn)研發(fā)

【資料圖】

康諾亞差異化布局自身免疫和腫瘤產(chǎn)品組合，目前暫無(wú)產(chǎn)品獲批上市，有 9 款產(chǎn)品處于臨床研究階段，其 中核心產(chǎn)品及研發(fā)進(jìn)度如下：

CM310 (IL-4Rα 單抗)：中國(guó)領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn) IL-4Rα 抗體。治療特應(yīng)性皮炎(AD)和慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP)均處于 III 期臨床，前者已于 2022 年 11 月初完成臨床患者入組工作，后者已于 2023 年 5 月上旬完 成患者入組。

CM326 (TSLP 單抗)：首個(gè)進(jìn)入臨床的國(guó)產(chǎn) TSLP 單抗。于 2022 年開(kāi)展治療 AD 適應(yīng)癥的 II 期臨床試 驗(yàn)，于 2022 年中啟動(dòng)治療 CRSwNP 的 Ib/IIa 臨床試驗(yàn)。

CMG901(Claudin 18.2 ADC)：全球領(lǐng)先的 CLDN18.2 ADC。于 2022 年第二季度啟動(dòng) Ib 期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)。

CM313 (CD38 單抗)：治療 RRMM 已于 2022 年第一季度末啟動(dòng)劑量拓展階段試驗(yàn)，該 I 期研究數(shù)據(jù)入選 2023 年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)(EHA)年會(huì)壁報(bào)，治療 SLE 適應(yīng)癥于 2022 年 10 月完成首例患者給藥。

公司的研發(fā)費(fèi)用持續(xù)增加，2019-2022 研發(fā)費(fèi)用分別為 0.65 億元、1.27 億元、3.58 億元和 5.07 億元。

1.2 BD 層層遞進(jìn)，ADC 授權(quán)阿斯利康

康諾亞積極開(kāi)展多個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)及商業(yè)化合作，提升產(chǎn)品整體的研發(fā)效率，加快商業(yè)化兌現(xiàn)進(jìn)程。2020 年 至 2021 年，康諾亞與石藥集團(tuán)、諾誠(chéng)健華達(dá)成了多個(gè)核心產(chǎn)品的研發(fā)及商業(yè)化合作。

2023 年 2 月 23 日，康諾亞和樂(lè)普生物共同宣布與阿斯利康就 Claudin 18.2 抗體偶聯(lián)藥物 CMG901 達(dá)成全 球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議，阿斯利康將獲得 CMG901 的研究、開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家全球許 可，并負(fù)責(zé)與其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)及商業(yè)化相關(guān)的所有成本及活動(dòng)。由康諾亞和樂(lè)普生物合資設(shè)立的 KYM Biosciences Inc.收取 6300 萬(wàn)美元的首付款，并在達(dá)成若干開(kāi)發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多 11.25 億美元的額外潛在 付款。阿斯利康在 ADC 領(lǐng)域與第一三共深度合作，經(jīng)驗(yàn)豐富，康諾亞對(duì)阿斯利康的 license-out 是研發(fā)能力的又 一次驗(yàn)證，也有望通過(guò)合作伙伴實(shí)現(xiàn)海外商業(yè)化。

1.3 管理層經(jīng)驗(yàn)豐富

康諾亞的聯(lián)合創(chuàng)始人董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官 Bo CHEN 博士，在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域擁有超過(guò) 20 年的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，其 領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)的抗 PD-1 人源化抗體特瑞普利單抗注射液（拓益）已于 2018 年批準(zhǔn)上市。公司執(zhí)行董事及高級(jí)副總 裁 Changyu WANG 博士擁有逾 20 年的生物制藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)發(fā)了 PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 Nivolumab (Opdivo) ，該藥物已于 2014 年獲準(zhǔn)商業(yè)化。截止 2022 年底，康諾亞在職員工 600 余人，較 2021 年底增長(zhǎng)一倍 左右，其中藥物發(fā)現(xiàn)及研究人員 70 余人，臨床開(kāi)發(fā)及運(yùn)營(yíng)人員 240 余人。

1.4 研發(fā)平臺(tái)支撐，產(chǎn)能逐步跟進(jìn)

康諾亞建立了藥物研究開(kāi)發(fā)平臺(tái)，包含生物藥發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)工序的關(guān)鍵功能，其核心平臺(tái)如下：

新型 T 細(xì)胞重定向（nTCE）平臺(tái)：該平臺(tái)是為雙特異性抗體的設(shè)計(jì)與構(gòu)建而設(shè)，包括處于臨床試驗(yàn)階段的 CM355（CD20xCD3）、CM336（BCMAxCD3）和 CM350（GPC3xCD3）。

創(chuàng)新抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)：該平臺(tái)是用于發(fā)現(xiàn)及評(píng)估抗體藥物的通用平臺(tái)，利用雜交瘤、體外展示和單個(gè) B 細(xì)胞 篩選等技術(shù)，能夠針對(duì)不同的分子靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及改良候選藥物。

生物評(píng)估平臺(tái)：該平臺(tái)負(fù)責(zé)對(duì)候選抗體藥物進(jìn)行有效評(píng)估?？抵Z亞已開(kāi)發(fā)多個(gè)使用工程化報(bào)吿細(xì)胞的細(xì)胞 分析，從而篩選及選擇具有預(yù)期生物活性的強(qiáng)效抗體。

高通量篩選高產(chǎn)抗體藥物表達(dá)細(xì)胞平臺(tái)：該平臺(tái)能夠識(shí)別具有理想屬性的高產(chǎn)細(xì)胞系以用于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)， 從而快速推進(jìn)產(chǎn)品進(jìn)入臨床前及臨床評(píng)估階段并加速藥物開(kāi)發(fā)流程。

康諾亞的抗體藥物生產(chǎn)基地正在成都天府國(guó)際生物城建設(shè)中，所有基地的設(shè)計(jì)符合國(guó)家藥監(jiān)局及 FDA 的 cGMP 規(guī)定?；卣嫉?113 畝，建成后可形成 8-10 萬(wàn)升發(fā)酵規(guī)模，滿(mǎn)足 5-15 個(gè)抗體商業(yè)化生產(chǎn)。生產(chǎn)基地一期 項(xiàng)目已建設(shè)完成，可提供 16000L 產(chǎn)能，首條生產(chǎn)線于 2022 年 10 月開(kāi)始試運(yùn)營(yíng)。

2.1 行業(yè)分析：自身免疫市場(chǎng)快速增長(zhǎng)，臨床用藥療法局限性凸顯

2.1.1 特應(yīng)性皮炎：藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng)，生物藥、靶向藥需求較大

中國(guó)特應(yīng)性皮炎藥物市場(chǎng)迅速增長(zhǎng)，度普利尤單抗國(guó)內(nèi)獲批。特應(yīng)性皮炎（AD）是最常見(jiàn)的慢性炎癥性 瘙癢疾病之一，尤其是對(duì)兒童而言。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，中國(guó) AD 患者總數(shù)于 2019 年已達(dá)到 0.66 億例， 2015 年至 2019 年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為 2.8%，其中大多數(shù)為兒童及青少年；預(yù)計(jì)中國(guó) AD 患者總數(shù)于 2024 年將 達(dá)到 0.74 億例，并將于 2030 年進(jìn)一步增至 0.82 億例。此外，中國(guó)的特應(yīng)性皮炎藥物市場(chǎng)預(yù)期將由 2019 年的 6 億美元增至 2024 年的 15 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為 22.6%，并于 2030 年進(jìn)一步增至 43 億美元，2024 年至 2030 年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為 18.6%。度普利尤單抗于 2020 年 6 月在國(guó)內(nèi)首次獲批上市，用于治療成人中重度特 應(yīng)性皮炎，隨后陸續(xù)申報(bào)兩項(xiàng)適應(yīng)癥，分別針對(duì) 12 歲及以上的中重度特應(yīng)性皮炎患者、以及 6~12 歲的中重度 特應(yīng)性皮炎患者，均以?xún)和盟幍睦碛杉{入優(yōu)先審評(píng)審批并獲批。

中重度特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重癥狀療法受限，生物藥、小分子藥臨床需求待滿(mǎn)足。特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重癥狀的治療方 案主要包括皮質(zhì)類(lèi)固醇等全身免疫抑制劑，以及靶向參與特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制的促炎性細(xì)胞因子和途徑。生物 藥物度普利尤單抗在中美兩國(guó)獲批，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎；輝瑞的克立硼羅（小分子靶向藥）也獲批用 于治療輕中度特應(yīng)性皮炎。然而，傳統(tǒng)的局部和全身療法具有一定的局限性，AD 適應(yīng)癥目前存在著巨大卻未獲 滿(mǎn)足的臨床需求；尤其是中重度特應(yīng)性皮炎或病情更為嚴(yán)重的患者，亟需生物藥及小分子靶向藥物等更安全有 效的特應(yīng)性皮炎藥物來(lái)補(bǔ)充目前的治療方案。目前多種生物藥和小分子靶向藥物正在臨床開(kāi)發(fā)中，以期更好地 治療特應(yīng)性皮炎。

2.1.2 慢性鼻竇炎：潛在患者人群較多，生物藥市場(chǎng)潛力較大

慢性鼻竇炎潛在患者群龐大，生物藥品具備較強(qiáng)市場(chǎng)潛力。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，中國(guó)的慢性鼻竇炎患 者人數(shù)于 2019 年達(dá)到 1.18 億例，預(yù)計(jì)到 2024 年及 2030 年將分別增至 1.27 億人及 1.37 億人。然而，慢性鼻竇 炎是一種難以治愈的疾病，現(xiàn)有主流療法同樣存在局限性，仍未有療法可以有效治愈慢性異竇炎，患者通常需要適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期治療計(jì)劃來(lái)控制癥狀。藥物治療是慢性鼻竇炎患者的治療首選，有時(shí)也會(huì)輔以手術(shù)治療。糖皮質(zhì) 激素由于其有效的抗炎作用而經(jīng)常用于治療慢性鼻竇炎，若糖皮質(zhì)激素未達(dá)到效果，可使用生物制劑來(lái)減少息 肉的大小并減輕充血，特別是對(duì)于難治性慢性鼻竇炎伴鼻息肉。

2.1.3 哮喘：我國(guó)哮喘患者持續(xù)增加，臨床需求未獲滿(mǎn)足

我國(guó)哮喘患者持續(xù)增加，中重度哮喘發(fā)病率持續(xù)提升。哮喘是一種全球性流行病，對(duì)于兒童、青少年及成 人均是嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題（包括重癥病例高死亡率）。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，中國(guó)的哮喘患病人數(shù)正在以 與全球相似的增長(zhǎng)速度上升：自 2015 年至 2019 年，中國(guó)的患病人數(shù)由 59.3 百萬(wàn)例增至 63.6 百萬(wàn)例，年復(fù)合增 長(zhǎng)率為 1.8%。預(yù)期該數(shù)目于 2024 年將達(dá)到 70.4 百萬(wàn)例，2019 年至 2024 年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為 2.1%，并于 2030 年進(jìn)一步增至 78.1 百萬(wàn)例，2024 年至 2030 年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為 1.7%。此外，中重度哮喘患病率持續(xù)提升，2022 年我國(guó)中重度哮喘患病率約 23.7%，預(yù)計(jì)到 2030 年增長(zhǎng)至 27.3%。

傳統(tǒng)療法效果不佳，亟待生物藥等潛在有效療法。傳統(tǒng)治療方案（例如吸入或口服糖皮質(zhì)激素）對(duì)控制中 重度哮喘病癥療效不佳。鑒于哮喘具有復(fù)雜性和異質(zhì)性且眾多患者具有嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞性哮喘等獨(dú) 特表型，除外科治療外目前并無(wú)建立其他有效的療法。此外，全身皮質(zhì)類(lèi)固醇的維持治療可導(dǎo)致兒童及青少年 出現(xiàn)劑量依賴(lài)性生長(zhǎng)抑制以及一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)，這使其治療選項(xiàng)更具有局限性。鑒于該等限制，對(duì)多種哮 喘嚴(yán)重程度及亞型均有效以提高哮喘療效的治療選項(xiàng)仍存在未獲滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，亟待生物藥物等潛在的有效 療法。

2.2 CM310：療效優(yōu)秀國(guó)內(nèi)先發(fā)，生物療法進(jìn)軍藍(lán)海

CM310 是一種針對(duì) IL-4Rα 的高效、人源化拮抗性抗體，其通過(guò)靶向 IL-4Rα，雙重阻斷 IL-4 和 IL-13 對(duì) IL-4Rα 的活化，從而阻斷誘導(dǎo) II 型炎癥的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，治療與 II 型炎癥相關(guān)的多種疾病，如 II 型過(guò)敏性疾 病，具體包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎及嗜酸性食管炎等。

2.2.1 靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：過(guò)敏性疾病潛力靶點(diǎn)，IL-4Rα適應(yīng)癥譜廣闊

IL-4R?可實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”機(jī)制，是過(guò)敏性疾病療法中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。IL-4 能夠與兩種受體結(jié)合：與 I 型 IL-4R 結(jié)合激活 JAK1 和 JAK3，與 II 型 IL-4R 結(jié)合激活 K1 和 TYK2。I 型受體只與 IL-4 結(jié)合，而 II 型受體可同時(shí)與 IL-4 和 IL-13 結(jié)合。IL-4Rα 細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的磷酸化導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子 Stat6 的募集和磷酸化，因此 IL-4 的大部分功能是通過(guò) Stat6 執(zhí)行的。IL-4Rα 作為 2 型炎癥通路中 I 型受體和 II 型受體的關(guān)鍵組成部分，阻斷 IL4R?可同時(shí)阻斷兩個(gè) 2 型免疫反應(yīng)的強(qiáng)效調(diào)節(jié)因子——IL-4 和 IL-13，通過(guò) I 型受體和 II 型受體發(fā)揮作用，阻斷 Th2 炎癥的中樞通路，實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”的作用機(jī)制，因此 IL-4Rα 在開(kāi)發(fā) Th2 介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病的療法中是頗有 潛力的靶標(biāo)。

目前 IL-4Rα 潛在適應(yīng)癥譜非常廣闊，正在針對(duì)多種過(guò)敏性疾病開(kāi)展研發(fā)。

2.2.2 先發(fā)優(yōu)勢(shì)：研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè) IL-4R?單抗

目前全球已上市同靶點(diǎn)藥物為賽諾菲公司的 Dupilumab（度普利尤單抗注射液，達(dá)必妥），其于 2017 年 3 月在美國(guó)獲批上市。目前度普利尤單抗已在全球多個(gè)國(guó)家獲批，適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、 哮喘及食管炎等。度普利尤單抗銷(xiāo)售收入逐年增長(zhǎng)，2021 年度全球銷(xiāo)售額達(dá)到 59.7 億美金，2022 年全球銷(xiāo)售 額 86.8 億美金（同比增長(zhǎng) 45.39%）。

2020 年6 月，度普利尤單抗在中國(guó)首次獲批，并于 2020年底談判進(jìn)入醫(yī)保，醫(yī)保支付價(jià)格為 3160 元/300mg。 根據(jù)全球同靶點(diǎn)相似適應(yīng)癥藥物競(jìng)爭(zhēng)格局，康諾亞的 CM310 在中國(guó)梯隊(duì)領(lǐng)先，有望成為首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn) IL-4R?單抗，先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著。

2.2.3 多項(xiàng)適應(yīng)癥同步推進(jìn)，臨床數(shù)據(jù)積極

目前，CM310 針對(duì)多項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)正在同步推進(jìn)中。

靶向治療成為 AD 治療的新趨勢(shì)。傳統(tǒng)特應(yīng)性皮炎的治療方法存在無(wú)精準(zhǔn)靶點(diǎn)和導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)等局限 性；此外傳統(tǒng)療法中所使用的糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，這使得長(zhǎng)期用藥不僅療效不佳且停藥后可能出 現(xiàn)復(fù)發(fā)或反跳。目前，治療 AD 適應(yīng)癥的新藥研發(fā)方向主要集中在單抗藥物或小分子抑制劑，核心聚焦精準(zhǔn)治 療，包括 JAK 抑制劑、PDE4 抑制劑、IL-4 單抗及 IL-13 單抗。不難發(fā)現(xiàn)，靶向治療成為中重度特應(yīng)性皮炎的 治療新趨勢(shì)；其中 IL-4R?靶點(diǎn)熱門(mén)，CM310 進(jìn)軍靶向治療藍(lán)海，市場(chǎng)潛力較大。

CM310 治療 AD 療效優(yōu)秀安全性良好。CM310 針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的 IIb 期研究結(jié)果顯示，治療 16周時(shí)，高劑量組、低劑量組EASI-75患者百分比分別73.1%和70.6%，均高于安慰劑組的18.2%，P值均<0.0001， 療效優(yōu)秀。安全性方面，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的治療期間 TEAE 發(fā)生率分別為 20.0%、12.5%和 12.5%， 均為 1 或 2 級(jí)，安全性良好。

CM310 治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的 II 期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)。CM310 針對(duì)慢性鼻竇炎伴鼻息肉的 II 期 臨床試驗(yàn)中，CM310 組治療 16 周 NPS 和 NCS 較基線分別降低 2.32 和 1.23，皆顯著優(yōu)于安慰劑組（分別降 低 0.19 和 0.30），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性上，CM310 組治療期 TEAE 發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，無(wú) 3 級(jí)以上 TEAE 發(fā)生，且均為短暫出現(xiàn)，未經(jīng)醫(yī)療干預(yù)便自行恢復(fù)。該 II 期試驗(yàn)證明，CM310 作為慢性鼻 竇炎伴鼻息肉的生物制劑療法具備較好的有效性和安全性。

哮喘領(lǐng)域亟待創(chuàng)新療法，CM310 臨床需求旺盛。哮喘基本的治療方案是將不同劑量的吸入糖皮質(zhì)激素（ICS） 和其他藥物（如支氣管擴(kuò)張劑和生物藥）聯(lián)用。然而上述 lgE 和 IL-5 通路的產(chǎn)品均由于較高的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率 被 FDA 添加了黑框警告。相比之下，IL-4R?靶點(diǎn)能夠同時(shí)抑制 IL-4 與 IL-13 信號(hào)傳導(dǎo)，在療效和安全性上都展 示出了顯著優(yōu)勢(shì)；加之中重度哮喘病癥臨床需求未獲得滿(mǎn)足，CM310 臨床需求較為旺盛。

聯(lián)合石藥集團(tuán)合作商業(yè)化，助力 CM310 研發(fā)推進(jìn)。2021 年 3 月康諾亞與石藥集團(tuán)全資附屬公司上海津曼 特生物科技有限公司訂立協(xié)議，授權(quán)石藥 CM310 在中重度哮喘和 COPD 等呼吸系統(tǒng)疾病的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化 許可。根據(jù)協(xié)議，石藥將可在中國(guó)（不包括香港特別行政區(qū)、澳門(mén)特別行政區(qū)及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）進(jìn)行 CM310 的開(kāi)發(fā) 與商業(yè)化，并成為上市許可持有人(MAH)，康諾亞將獲得人民幣 7000 萬(wàn)元首付款，及根據(jù)開(kāi)發(fā)進(jìn)度支付的 1 億 元里程碑付款，未來(lái)商業(yè)化階段還可獲得銷(xiāo)售里程碑和銷(xiāo)售提成。目前，CM310 就哮喘適應(yīng)癥進(jìn)入關(guān)鍵 II/III 期 臨床。

CM310 全球首個(gè)申報(bào)過(guò)敏性鼻炎臨床，市場(chǎng)潛力巨大。過(guò)敏性鼻炎的主流治療手段為鼻用糖皮質(zhì)激素等， 但糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂等不良癥狀，其他傳統(tǒng)療法藥物也會(huì)造成頭暈、嗜睡甚至被 FDA 添加“黑框警 告”； CM310 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效及安全性數(shù)據(jù)，CM310 市場(chǎng)需求廣闊，有望成為過(guò)敏性鼻炎 潛力療法。

2.3 CM326：創(chuàng)新靶點(diǎn)管線協(xié)同，國(guó)產(chǎn)首發(fā)療效優(yōu)秀

CM326 是針對(duì)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)的高效、人源化單克隆抗體，是中國(guó)首個(gè) IND 獲批的國(guó)產(chǎn) TSLP 靶向抗體。TSLP 作為一種上皮源性細(xì)胞因子，在多種炎癥途徑中發(fā)揮重要作用。因此，通過(guò) TSLP 抗體 阻斷其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可能治療多種過(guò)敏性疾?。òㄖ兄囟认奥员歉]炎伴鼻息肉）以及慢性阻塞性 肺疾病?？抵Z亞 CM326 藥物有望與 CM310 藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

2.3.1 布局創(chuàng)新靶點(diǎn)賽道，TSLP 可覆蓋更廣譜的疾病

關(guān)鍵上游細(xì)胞因子，可覆蓋更廣譜的疾病。TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）屬于多種炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān) 鍵上游細(xì)胞因子，其靶向藥有望對(duì)多種免疫疾病實(shí)現(xiàn)控制。TSLP 是通過(guò)激活抗原呈遞細(xì)胞在 T 細(xì)胞群的成熟 中發(fā)揮重要作用；抑制 TSLP 信號(hào)通路的作用機(jī)制已被驗(yàn)證，TSLP 信號(hào)通路位于 IL-4、IL-5、IL-13、IL-7 和 IgE 等靶點(diǎn)的上游，在過(guò)敏原、病毒和其它因素的刺激下 TSLP 的釋放處于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端。因此，TSLP 相比 較下游信號(hào)通路 IL-4Rα、IL-5、IL-33，能在更廣泛的疾病譜發(fā)揮療效，是潛在的重磅靶點(diǎn)。

2.3.2 臨床前療效及安全性?xún)?yōu)秀

臨床前表現(xiàn)出更高功效，毒性研究安全性良好。根據(jù)臨床前研究顯示，CM326 表現(xiàn)出更高的功效及更強(qiáng)的 活性。通過(guò)靶向 TSLP，CM326 可有效抑制 TSLP 誘導(dǎo)的 JAK/STAT 通路活化，并抑制 TSLP 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖及 促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。CM326 抑制 TSLP 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的功效比 Tezepelumab 類(lèi)似物高出約 6 倍。毒性研 究顯示，食蟹猴可良好耐受高達(dá) 550mg/kg 的 CM326 及每周給藥高達(dá) 300mg/kg 的 CM326；在重復(fù)給藥毒性研 究中未在猴子中觀察到任何異常，CM326 的安全性良好。組織交叉反應(yīng)性研究表明其結(jié)合特異性高。

2.3.3 差異化布局，AD 研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先

CM326 臨床實(shí)驗(yàn)高效推進(jìn)。2022 年上半年，公司啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià) CM326 在中重度特應(yīng)性皮炎受試者中的 安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)、免疫原性和初步療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 Ib/IIa 期臨床試驗(yàn)，并于 2022 年下半年同步啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià) CM326 在治療中重度特應(yīng)性皮炎成年患者中的有效性、 安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照 II 期臨床研究。于 2022 年年中，公司啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià) CM326 在慢性鼻竇炎 伴鼻息肉受試者中的安全性、耐受性、PK/PD、免疫原性和初步療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 Ib/IIa 期臨床試驗(yàn)，并于 2023 年 2 月完成了該 Ib/IIa 期臨床試驗(yàn)的患者入組工作。

差異化布局 AD，研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先。目前阿斯利康與安進(jìn)的特澤魯單抗（Tezepelumab）是全球唯一一款獲批 的 TSLP 單抗，適應(yīng)癥為哮喘。特澤魯單抗于 2019 年啟動(dòng)了針對(duì)成人中重度 AD 的 IIb 期臨床，但因?yàn)闆](méi)有達(dá) 到預(yù)期效果而被提前終止，此后阿斯利康放棄了特澤魯單抗在特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)。康諾亞實(shí)行 差異化競(jìng)爭(zhēng)策略，在特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥上進(jìn)度領(lǐng)先，且適應(yīng)癥布局廣泛。目前，CM326 是目前全球唯一處于 AD 臨床 II 期的 TSLP 單抗，研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，競(jìng)爭(zhēng)格局良好。

2.4 CM338：補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的潛在突破性療法

CM338 是一種針對(duì)甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶 2(MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗體，可有效抑 制 C3 轉(zhuǎn)移酶（C4b2a 復(fù)合物）生成所需的酶活性。抑制 MASP-2 的酶活性可有效阻斷凝集素途徑激活而無(wú)需干 預(yù)經(jīng)典補(bǔ)體途徑，使其成為在不損傷先天性免疫其他途徑的各項(xiàng)功能的同時(shí)預(yù)防和治療多種補(bǔ)體介導(dǎo)疾病具有 吸引力的治療方法。

MASP-2，即甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶 2，是一種新型促炎蛋白靶點(diǎn)。MASP-2 是補(bǔ)體系統(tǒng)激活 凝集素途徑的效應(yīng)酶，是唯一已知的能直接啟動(dòng)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）相關(guān)蛋白酶；MASP2 是凝集素途徑的一種效應(yīng)器酶和關(guān)鍵介質(zhì)。這是啟動(dòng)補(bǔ)體系統(tǒng)的三種主要途徑之一，是先天性和適應(yīng)性免疫 的重要調(diào)節(jié)劑。凝集素途徑的不受控制啟動(dòng)是引起補(bǔ)體介導(dǎo)疾病，例如 IgA 腎病、狼瘡性腎炎、補(bǔ)體 3 腎小球 病(C3G)及非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)的病因。該等補(bǔ)體介導(dǎo)疾病對(duì)人們的生活具有毀滅性影響，治療方 案十分有限。

臨床前療效顯著，更有效地抑制凝集素通路的激活?？抵Z亞 CM338 的臨床前研究表明，CM338 可以遠(yuǎn)高 于 Narsoplimab 類(lèi)似物的親和力與 MASP-2 結(jié)合，在抑制凝集素途徑激活的效價(jià)強(qiáng)度上達(dá)到 narsoplimab 類(lèi)似物 的 50 倍以上。此外動(dòng)物模型研究表明,CM338 具有優(yōu)越的安全性并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，CM338 正在進(jìn) 行針對(duì) gA 腎病的 1 期臨床試驗(yàn)，針對(duì)健康受試者的試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展。CM338 與國(guó)內(nèi)同靶點(diǎn)產(chǎn)品相比，研發(fā)進(jìn)度 處于領(lǐng)先狀態(tài)。

3.1 CMG901：孤兒藥資格、突破性治療藥物認(rèn)定的 Claudin18.2 ADC

首個(gè)在中國(guó)及美國(guó)均取得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的 Claudin18.2 ADC，與阿斯利康達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。 CMG901 是靶向 Claudin18.2 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由 Claudin18.2 特異性抗體、可裂解連接子及毒性載荷 一甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 組成。與傳統(tǒng)化療相比，ADC 通過(guò)將抗體獨(dú)特的靶向能力與細(xì)胞毒性有效載荷的抗癌能力相結(jié)合，提高抗體的效力及有效性，同時(shí)表現(xiàn)出較低的副作用。2023 年 2 月 23 日，康諾亞和樂(lè)普生物 共同宣布與阿斯利康就 CMG901 達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議?？抵Z亞和樂(lè)普生物合資設(shè)立的 KYM Biosciences Inc. 將獲得 6300 萬(wàn)美元的首付款和超過(guò) 11 億美元的潛在額外研發(fā)和銷(xiāo)售相關(guān)的里程碑付款，以及高達(dá)低雙位數(shù)的 分層特許權(quán)使用費(fèi)。阿斯利康將獲得 CMG901 研究、開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家全球許可。作為世界一 流的生物制藥企業(yè)，阿斯利康在抗腫瘤藥物領(lǐng)域擁有豐富、成功的藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，此次合作展現(xiàn)了一 流藥企對(duì) CMG901 的肯定。

胃癌是全球前十、中國(guó)第二大常見(jiàn)癌癥。2020 年全球新發(fā)胃癌患者數(shù)約 109 萬(wàn)，其中約 43%來(lái)自中國(guó)，預(yù) 計(jì) 2030 年全球及中國(guó)新發(fā)胃癌患者數(shù)會(huì)達(dá)到 143 萬(wàn)和 62 萬(wàn)。我國(guó)早期胃癌占比很低，僅約 20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn) 時(shí)已是進(jìn)展期，總體 5 年生存率不足 50%。

靶向、免疫療法興起，胃癌治療仍需更多有效療法。靶向治療及免疫療法豐富了各種腫瘤治療方案，但全 身化療仍是晚期胃癌的主要治療手段。根據(jù) 2022 版胃癌診療指南部分內(nèi)容，對(duì) HER2 過(guò)表達(dá)的晚期胃或胃食管 結(jié)合部腺癌患者，推薦曲妥珠聯(lián)合化療，適應(yīng)人群為既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的一線治療患者，或既往未 接受過(guò)抗 HER2 治療的二線及以上治療患者；對(duì)于晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的三線及以上治療，推薦使 用單藥阿帕替尼；此外，晚期胃癌一線化療聯(lián)合 PD-1 單抗，以及三線單藥 PD-1 單抗治療已獲得隨機(jī)Ⅲ期臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果，目前建議患者積極參加臨床研究。盡管 HER2 靶向療法及 PD-1 靶向免疫療法在特定胃癌患者 中顯示出響應(yīng)，但由于疾病的進(jìn)展以及與治療有關(guān)的毒性，胃癌患者存活率仍低。此外，約有 78%的胃癌病例 呈現(xiàn) HER2 陰性。

Claudin 18.2 特異性高表達(dá)于胃癌、胰腺癌及其他實(shí)體瘤中，是胃癌治療的理想靶點(diǎn)。根據(jù)弗若斯特沙利 文報(bào)告，Claudin 18.2 分別約在 60%及 50%的胃癌及胰腺癌患者中高度表達(dá)。此外，約 78%的胃癌病例是 HER2 陰性，可能對(duì) HER2 靶向治療無(wú)響應(yīng)，而 62.8%的 HER2 陰性胃癌患者為 Claudin 18.2 高表達(dá)患者，因此，Claudin 18.2 靶向療法有望讓這部分患者獲益。

Claudin18.2 屬于 Claudin（緊密連接蛋白）家族中的一員，該蛋白家族是組成緊密連接必不可少的骨架蛋白。 正常組織中的細(xì)胞間緊密粘連，靶向 Claudin 18.2 的抗體藥物極難與其結(jié)合，這減少了藥物對(duì)正常組織的毒副作 用。而惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)破壞緊密連接蛋白，使腫瘤細(xì)胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出來(lái)，從而使其可與 Claudin18.2 大分子藥物結(jié)合。CMG901 通過(guò)靶向 Claudin 18.2 將細(xì)胞毒素 MMAE 運(yùn)輸給 Claudin 18.2 陽(yáng)性腫瘤 細(xì)胞，MMAE 作為一種抗有絲分裂劑，可阻止微管蛋白的聚合并由此導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。此外，CMG901 的抗 體部分 CM311 還可刺激激活 ADCC 和 CDC 效應(yīng)。ADCC 機(jī)制下，免疫細(xì)胞（如 NK 細(xì)胞）識(shí)別與靶細(xì)胞結(jié)合 的抗體并破壞靶細(xì)胞。CDC 機(jī)制下，抗體結(jié)合的靶細(xì)胞可以募集并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞裂解。

Claudin 18.2 靶向療法正快速成為研發(fā)熱點(diǎn)?；?Claudin 18.2 靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā) Claudin 18.2 靶向療法近 年來(lái)引起了廣泛的關(guān)注。目前全球范圍內(nèi)尚無(wú) Claudin 18.2靶向療法上市，進(jìn)展最快的是安斯泰來(lái)的 Zolbetuximab， 目前處在Ⅲ期臨床，針對(duì)胃癌的 Claudin 18.2 靶向療法的在研管線進(jìn)度主要集中在Ⅰ期臨床。

CMG901 的抗體成分 CM311 以高親和力特異性地結(jié)合 Claudin 18.2，且?guī)?lái)高效的 ADCC 及 CDC 效應(yīng)。 測(cè)量及比較 CM311 與 zolbetuximab 類(lèi)似物在體外對(duì) Claudin 18.2 蛋白的結(jié)合親和力及特異性，發(fā)現(xiàn)在 Claudin 18.2 高表達(dá)細(xì)胞（3T3-CLDN18.2High 及 HEK193-CLDN18.2 細(xì)胞）中，相較 zolbetuximab 類(lèi)似物（EC50=2.2 nM），CM311 以較高的結(jié)合活性（EC50=1.2 nM）與靶細(xì)胞結(jié)合。在 Claudin 18.2 低表達(dá)細(xì)胞（3T3-CLDN18.2Dim） 中，CM311 表現(xiàn)出較 zolbetuximab 類(lèi)似物高得多的結(jié)合活性。CM311 不與表達(dá) Claudin 18.1 的細(xì)胞（HEK293- CLDN18.1）結(jié)合，表明其特異性高。與 zolbetuximab 類(lèi)似物相比，CM311 能更有效地誘導(dǎo) ADCC 及 CDC 活 性。研究表明，CMG901 誘導(dǎo)的 ADCC 及 CDC 活性與單獨(dú)使用 CM311 誘導(dǎo)的活性相近。CM311 介導(dǎo)的 ADCC 對(duì) Claudin 18.2 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞殺滅率約為 50%，而在相同條件下 zolbetuximab 類(lèi)似物的殺傷率為 30%。CM311誘導(dǎo)的針對(duì) Claudin 18.2 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的 CDC 活性也高于 zolbetuximab 類(lèi)似物。

細(xì)胞毒性有效載荷具有潛在的旁觀者殺傷作用，在胃癌 PDX 模型中更高效地抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。CMG901 作為抗體偶聯(lián)藥物，除了通過(guò)抗體介導(dǎo)的 ADCC 和 CDC 活性外，還通過(guò)靶向釋放細(xì)胞毒性來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。 MMAE 是膜通透性毒素，當(dāng)在 Claudin 18.2 陽(yáng)性細(xì)胞內(nèi)釋放時(shí)，可以通過(guò)細(xì)胞膜并殺死其他緊鄰細(xì)胞，包括缺 乏抗原表達(dá)的相鄰癌細(xì)胞。在 Claudin 18.2 陽(yáng)性胃癌及胰腺癌的人源腫瘤組織異種移植（PDX）模型體內(nèi)的研究 中，CMG901 劑量依賴(lài)性抑制腫瘤生長(zhǎng)及腫瘤消退。在老鼠腫瘤模型研究中，CMG901 抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力比 母本 Claudin 18.2 抗體 CM311 更強(qiáng)。在胃癌 PDX 模型中，3mg/kg 的 CMG901 可使腫瘤完全消退，而 1mg/kg 的 CMG901 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，生長(zhǎng)抑制率為 77%。值得注意的是，與 10mg/kg 的 zolbetuximab 類(lèi)似物或母本抗體 CM311 相比，CMG901 在 1mg/kg 的劑量下顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤作用。在胃癌及胰腺癌的 PDX 模型研究中，并未觀測(cè)到體重減少，說(shuō)明其具備良好的耐受性。

臨床研究方面，截止 2022 年 8 月 4 日，CMG901 Ia 期臨床研究共入組 27 例患者（13 例患有胃癌/胃食管結(jié) 合部腺癌，14 例患有胰腺癌）。安全性及耐受性方面，3/27 例（11.1%）患者發(fā)生藥物 3 級(jí)相關(guān)不良事件，沒(méi)有 發(fā)生 4 級(jí)及以上藥物相關(guān)不良事件。劑量遞增成功至 3.4mg/kg，且尚未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。僅 2.2mg/kg 組 1 例患者發(fā)生劑量限制性毒性。療效方面，8 例接受 CMG901 治療的 Claudin 18.2 陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部 腺癌患者中，客觀緩解率 75%，疾病控制率 100%。其中，2.6、3.0 和 3.4mg/kg 隊(duì)列患者地客觀緩解率均為 100%。 中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存時(shí)間（mOS）均尚未達(dá)到。

康諾亞已于 20222 年第二季度啟動(dòng)了 CMG901 的 Ib 期劑量拓展階段研究，在在胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、 胰腺癌和其他實(shí)體瘤患者中進(jìn)一步評(píng)估 CMG901 的初步療效及安全性和耐受性，2022 年 9 月，CMG901 獲 CDE 授予突破性治療藥物認(rèn)定。此外，CMG901 就在美國(guó)進(jìn)行胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的臨床試驗(yàn)已獲得 FDA 臨床試驗(yàn)許可、孤兒藥資格及快速通道資格認(rèn)定，并計(jì)劃與阿斯利康共同開(kāi)展多個(gè)注冊(cè)臨床研究。

3.2 CM313：兼具多機(jī)制腫瘤抑制的

CD38 單抗 首個(gè)獲得中國(guó) IND 批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn) CD38 人源化單克隆抗體，多機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。作為Ⅱ型糖蛋白受體， CD38 參與調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞遷移、活化增值以及 B 細(xì)胞分化。CD38 通過(guò)與 CD31 或透明質(zhì)酸相互作用，參與細(xì)胞 轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)及受體介導(dǎo)的黏附。此外，CD38 也在產(chǎn)生核苷酸代謝產(chǎn)物時(shí)具有胞外酶活性，在控制多種細(xì)胞功能 方面發(fā)揮重要作用。CM313 可在靶細(xì)胞表面與 CD38 進(jìn)行高親和力結(jié)合，也通過(guò) ADCC、CDC、ADCP 等機(jī)制 以及細(xì)胞凋亡殺死多種 CD38 陽(yáng)性血液腫瘤細(xì)胞。并且 CM313 具有抑制 CD38 胞外酶活性的作用。

CD38 在多數(shù)血液腫瘤中高表達(dá)，如骨髓瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞及漿細(xì)胞?；谂R床前研究數(shù)據(jù)，CM313 有 望成為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的創(chuàng)新型治療選擇。 CM313 在 2022 年上半年啟動(dòng)了單藥治療多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，在 2022 年一季度末在中國(guó)啟動(dòng)了 CM313 治療多發(fā)性骨髓瘤的Ⅰ期劑量拓展階段試驗(yàn)。CM313 治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 試驗(yàn)?zāi)壳罢幱冖馼/Ⅱa 期臨床研究的劑量遞增階段。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的在中國(guó)的人數(shù)持續(xù)攀升，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，2030 年有望達(dá)到 109.47 萬(wàn)人。

上市藥物單一，臨床需求亟待滿(mǎn)足。目前在中國(guó)僅達(dá)雷木單抗于 2019 年獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性 骨髓瘤。

CM313 具有高親和力及強(qiáng)大的抗腫瘤作用，且安全性良好。CM313 單抗可以高親和力結(jié)合表達(dá) CD38 的 各種多發(fā)性骨髓瘤、Burkitt 淋巴瘤細(xì)胞、彌漫性大 B 淋巴瘤細(xì)胞、急性 B 淋巴白血病細(xì)胞和急性 T 淋巴白血病 細(xì)胞，并通過(guò) ADCC、CDC、ADCP、Fc 交聯(lián)誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡以及抑制 CD38 胞外酶活性等多機(jī)制抑制腫 瘤細(xì)胞。CM313 的生物學(xué)活性以及體內(nèi)療效都與同靶點(diǎn)上市藥物達(dá)雷木單抗相當(dāng)，并具有與免疫抑制類(lèi)藥物的 協(xié)同作用。CM313 在淋巴瘤 CDX 模型中顯示出的抗腫瘤活性高于達(dá)雷木單抗。前期研究表明 CM313 是一種具 有高度特異性且脫靶活性極低的 CD38 抗體。在毒性研究中，CM313 并不引起紅細(xì)胞聚集、人紅細(xì)胞溶解或顯 著細(xì)胞因子釋放，另外在對(duì)食蟹猴進(jìn)行的 CM313 多次給藥毒性試驗(yàn)中，進(jìn)行最高可行給藥 206mg/kg 并未發(fā)現(xiàn) 任何明顯的異常。

臨床研究方面，一項(xiàng)關(guān)于 CM313 單藥治療多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)在 2022H1 啟動(dòng)，同時(shí) CM313 治療多發(fā)性骨髓瘤的Ⅰ期劑量拓展階段試驗(yàn)于 2022Q1 末在中國(guó)啟動(dòng)。CM313 治療 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)癥于 2022 年 1 月提交了 IND，并于 2022 年 4 月獲批 IND，2022 年 10 月完成了首例患 者給藥，目前處于Ⅰb/Ⅱa 期臨床研究的劑量遞增階段。

2023 年 6 月 12 日，康諾亞宣布，CM313 治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤及復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤的 I 期臨床 研究最新數(shù)據(jù)在 2023 年第 28 屆歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)(EHA)年會(huì)上以壁報(bào)形式發(fā)布。截至 2022 年 10 月 10 日，該 研究共入組 34 例患者（31 例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和 3 例邊緣區(qū)淋巴瘤）。安全性評(píng)估顯示， CM313 耐 受性良好。劑量成功遞增至 16.0 mg/kg，尚未達(dá)到最大耐受劑量，未出現(xiàn)劑量限制性毒性。最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件（定義為≥20%患者發(fā)生）為輸液相關(guān)反應(yīng)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。輸 液相關(guān)反應(yīng)均為 1 或 2 級(jí)，且發(fā)生于前兩次用藥。29 例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了至少一次基線后 療效評(píng)價(jià)，整體客觀緩解率(ORR)為 34.5%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為 132 天，中位總生存時(shí)間(OS)未達(dá) 到。本研究中， CM313 總體安全性良好。此外， CM313 治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在≥2.0 mg/kg 劑量水平下顯示出初步有效性。

3.3 雙特異性抗體：全面布局，3 款雙抗進(jìn)入臨床

重定向效應(yīng) T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性是雙特異性抗體中的典型機(jī)制，被視為一種治療非免疫原性腫瘤的潛在 免疫治療方法?？抵Z亞擁有新型 T 細(xì)胞重定向（nTCE）的雙特異性抗體平臺(tái)，旨在開(kāi)發(fā)最大化 T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫 瘤細(xì)胞殺傷作用，并最小化細(xì)胞因子釋放綜合征的雙特異性抗體，目前已經(jīng)研發(fā)出了三種雙特異性抗體候選藥 物，包括 CM355（CD20/CD3）、CM336（BCMA/CD3）和 CM350（GPC3/CD3）。

3.3.1 CM355：較強(qiáng) TDCC 活性下的安全性潛質(zhì)

臨床前研究中展現(xiàn)出較強(qiáng)的 TDCC 活性，且具備潛在的安全性?xún)?yōu)勢(shì)。CM355 是康諾亞與諾誠(chéng)健華聯(lián)合開(kāi) 發(fā)的一種 CD20/CD3 雙特異性抗體，用于治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。從原理上講，CM355 特異 性結(jié)合 CD20 陽(yáng)性靶細(xì)胞和 CD3 陽(yáng)性 T 細(xì)胞，將免疫 T 細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周?chē)?，激?T 細(xì)胞，誘導(dǎo) T 細(xì)胞介 導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細(xì)胞，用于治療 CD20 陽(yáng)性的 B 細(xì)胞血液瘤。

在臨床前研究中，CM355 相較其主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品（REGN1979 及 mosunetuzumab）類(lèi)似物表現(xiàn)出較強(qiáng)的 T 細(xì) 胞依賴(lài)性細(xì)胞毒性（TDCC）活性，且釋放相當(dāng)或較少的細(xì)胞因子,具備潛在的安全性?xún)?yōu)勢(shì)。CM355 已于 2022 年 1 月完成首例患者給藥，目前處于臨床Ⅰ期階段。

3.3.2 CM336：兼具較強(qiáng)的腫瘤抑制及安全性潛質(zhì)

臨床前研究中展現(xiàn)出對(duì) BCMA 的高親和力及強(qiáng)大的抗腫瘤活性，且具有良好的安全性。CM336 是一種治 療多發(fā)性骨髓瘤的 BCMA/CD3 雙特異性抗體，用于靶向 BCMA 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的 BCMA 及 T 細(xì)胞表面的 CD3 受體，將其結(jié)合在一起后激活 T 細(xì)胞來(lái)殺死癌細(xì)胞。在多發(fā)性骨髓瘤患者惡性漿細(xì)胞上的高度表達(dá)以及在健康 人群漿細(xì)胞上的正常表達(dá)，使 BCMA 成為了一種具有吸引力的多發(fā)性骨髓瘤免疫療法靶點(diǎn)。CM336 已經(jīng)于 2022 年 9 月完成首例患者給藥，目前處于臨床Ⅰ期階段。

在臨床前研究中，CM336 在對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的有效抗腫瘤活性方面顯示出較高的 BCMA 親和力， 與其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手再生元的 REGN5458 類(lèi)似物類(lèi)似，且效果好于楊森的 teclistamab 類(lèi)似物。安全性方面，相較于 REGN5458 類(lèi)似物及 teclistamab 類(lèi)似物，CM336 僅導(dǎo)致極小的細(xì)胞因子釋放。

3.3.3 CM350：更強(qiáng)的 TDCC 機(jī)制

在臨床前研究中，相較主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，CM350 能誘導(dǎo)更強(qiáng)的 TDCC 機(jī)制。CM350 是一種 GPC3/CD3 雙特 異性抗體，用于靶向 GPC3 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的 GPC3 及 T 細(xì)胞表面的 CD3 受體，將其結(jié)合在一起后激活 T 細(xì)胞來(lái) 殺死癌細(xì)胞。GPC3 常在肝細(xì)胞癌、肺癌和胃癌中過(guò)度表達(dá)，但極少在正常組織中表達(dá)，因此靶向 GPC3 是一種 具有前景的治療策略，尤其是針對(duì)肝細(xì)胞癌。在臨床前研究中，通過(guò) TDCC 機(jī)制，CM350 在從 0.01nM 開(kāi)始的 劑量水平下引起了強(qiáng)效的腫瘤細(xì)胞溶解，并在 1nM 下引起 80%的溶解，溶解水平優(yōu)于中外制藥/羅氏的 ERY974 類(lèi)似物（一種 GPC3/CD3 雙特異性抗體）。此外，相較 ERY974 類(lèi)似物，CM350 引起了更強(qiáng)的 TDCC，同時(shí)顯 示出了最小的脫靶 T 細(xì)胞激活。在 TDCC 機(jī)制下，對(duì)無(wú)靶細(xì)胞的 T 細(xì)胞激活標(biāo)志物 CD25 及 CD69 進(jìn)行分析后 發(fā)現(xiàn)，CM350 導(dǎo)致的非特異性 T 細(xì)胞激活與陰性對(duì)照類(lèi)似，而 ERY974 類(lèi)似物導(dǎo)致了強(qiáng)勁的非特異性 T 細(xì)胞激 活。結(jié)果表明與 ERY974 類(lèi)似物相比，CM350 具有更佳的安全性。

CM350 于 2022 年 1 月獲得 NMPA 的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，于 2022 年 5 月完成首例患者給藥，目前處于臨床Ⅰ 期階段。

3.4 CM369：潛在 first-in-class 的 CCR8 單抗

潛在的 first-in-class 藥物，將可作為單一療法或與其他療法聯(lián)合治療高發(fā)的晚期實(shí)體瘤，包括肺癌、消化 道癌等。CM369 是一種康諾亞和諾誠(chéng)健華共同開(kāi)發(fā)的抗趨化因子受體 8（CCR8）單克隆抗體，目前全球尚無(wú) CCR8 靶向藥上市，這也是雙方共同開(kāi)發(fā) CD20xCD3 雙特異性抗體 CM355 后的再一次合作。CM369 選擇性清 除腫瘤微環(huán)境中的 Treg，比其他免疫療法更具特異性。CM369 與 Treg 上的 CCR8 特異性結(jié)合，并通過(guò) ADCC 作用清除免疫抑制性 Treg，以減少 TME 中腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，而不對(duì)外周組織產(chǎn)生影響。2022 年 6 月 20 日，CM369 新藥研究（IND）申請(qǐng)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。2022 年 8 月，CM369/ICP-B05 獲國(guó)家藥 監(jiān)局批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。2023 年 2 月完成了 CM369 的首例患者給藥。目前該產(chǎn)品正處 于臨床研究Ⅰ期劑量遞增階段。

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